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【原创】基药布洛芬仿制药一致性评价最全参考资料

发表于:2016-05-23 10:48  浏览次数:

  布洛芬,异丁苯丙酸,最早于1964年由英国Nicholson等人合成,英国布茨BOOTS公司首先获得专利并工业化生产。布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药,是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

     问世以来,因其抗炎、解痛、退热的作用,远比阿斯匹林、保泰松和扑热息强,而倍受消费者青睐。事实上也是如此,布洛芬在广泛进入家庭后,对解除患者的关节痛、神经痛、痛经及其它疾病引起的头身痛,作出了巨大的贡献。据资料,布洛芬的销售量比同类解热镇痛药销售量多一倍左右。

     美国最新的《医学年鉴》宣称,有1%的使用布洛芬的人,会发生肾功能衰竭。

【常见制剂与规格】

1.布洛芬片:①100mg;②200mg;③400mg。

2.布洛芬缓释胶囊:300mg。

3.布洛芬缓释片:200mg。

4.布洛芬泡腾片:100mg。

5.布洛芬搽剂:5ml:250mg。

 

1、国内上市情况

  

剂型

  
  

批文数量

  
  

规格

  
  

片剂

  
  

438

  
  

100mg、200mg

  
  

胶囊

  
  

39

  
  

100mg、200mg

  
  

颗粒剂

  
  

11

  
  

100mg、200mg

  
  

缓释片/胶囊

  
  

45

  
  

300mg

  
  

混悬液

  
  

11

  
  

60ml:1.2g

  

100ml:2g

  

 

其中国内布洛芬颗粒(Ibuprofen Granules)无进口产品上市;无进口本地化产品上市。

 

国产糖衣片处方:布洛芬每片含布洛芬0.1克。辅料为:羟丙纤维素、预胶化淀粉、糊精、淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、蔗糖、滑石粉、明胶、硅油、虫白蜡。

 

国产薄膜衣片处方:本品每片含布洛芬0.1克,辅料为:淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、乙醇、LE包衣粉。

 

0.1g布洛芬片处方生产工艺

处方: 布洛芬 10kg 淀   粉 2kg 干掺淀粉 1kg 制浆淀粉 0.7kg 硬脂酸镁 0.01kg 共 制 10万片   

生产操作过程及工艺条件:   

1.1粉碎、过筛:取布洛芬、淀粉均为100目筛。   

1.2称量:按处方规定分别称取布洛芬、淀粉备用。

1.3 配制干燥:取已称量好的布洛芬、淀粉投入湿法制粒机内混合5分钟,加10%的淀粉浆制软材,14目尼龙筛制粒,50~60℃干燥,14目尼龙筛整粒。

1.4总混:干颗粒加入硬脂酸镁和干掺淀粉(80℃干燥8小时)置三维混合机内混合5分钟后,放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。

1.5中间体检验:化验室取样化验合格后,计算片重交压片。

1.6压片、包衣:合格颗粒用Φ8mm深冲压片,每天15分钟检查一次片重差异。包白色糖衣。

1.7包装:用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.1mg×100片进行包装。

 

2、国外原研上市情况

 

2.1经查询美国orange book Rx:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm

 

美国橙皮书中明确布洛芬片剂可以作为RLD的是800mg,与国内100mg、200mg不同。

 

2.2查询Orange book OTC

   

Appl No

   
   

RLD

   
   

Active Ingredient

   
   

Dosage Form; Route

   
   

Strength

   
   

Proprietary Name

   
   

Applicant

   
  

N022113

  
  

Yes

  
  

CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE

  
  

TABLET; ORAL

  
  

4MG; 200MG; 10MG

  
  

ADVIL ALLERGY AND CONGESTION  RELIEF

  
  

PFIZER

  
  

N021587

  
  

Yes

  
  

CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE

  
  

SUSPENSION; ORAL

  
  

1MG/5ML; 100MG/5ML; 15MG/5ML

  
  

CHILDREN'S ADVIL ALLERGY  SINUS

  
  

PFIZER

  
  

N021441

  
  

Yes

  
  

CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE

  
  

TABLET; ORAL

  
  

2MG; 200MG; 30MG

  
  

ADVIL ALLERGY SINUS

  
  

PFIZER

  
  

N021394

  
  

Yes

  
  

DIPHENHYDRAMINE CITRATE;  IBUPROFEN

  
  

TABLET; ORAL

  
  

38MG; 200MG

  
  

ADVIL PM

  
  

PFIZER

  
  

N021393

  
  

Yes

  
  

DIPHENHYDRAMINE  HYDROCHLORIDE; IBUPROFEN

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

25MG; EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT

  
  

ADVIL PM

  
  

PFIZER

  
  

N020402

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT

  
  

ADVIL LIQUI-GELS

  
  

PFIZER

  
  

N020402

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT

  
  

ADVIL MIGRAINE LIQUI-GELS

  
  

PFIZER

  
  

A074782

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

200MG

  
  

IBUPROFEN

  
  

CONTRACT PHARMACAL

  
  

N021472

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

200MG

  
  

MIDOL LIQUID GELS

  
  

BIONPHARMA INC

  
  

N020603

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

SUSPENSION/DROPS; ORAL

  
  

40MG/ML

  
  

CHILDREN'S MOTRIN

  
  

J AND J CONSUMER INC

  
  

N020812

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

SUSPENSION/DROPS; ORAL

  
  

100MG/2.5ML

  
  

PEDIATRIC ADVIL

  
  

PFIZER

  
  

N020516

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

SUSPENSION; ORAL

  
  

100MG/5ML

  
  

CHILDREN'S MOTRIN

  
  

J AND J CONSUMER INC

  
  

N020601

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

TABLET, CHEWABLE; ORAL

  
  

100MG

  
  

JUNIOR STRENGTH MOTRIN

  
  

J AND J CONSUMER INC

  
  

N019012

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN

  
  

TABLET; ORAL

  
  

200MG

  
  

MOTRIN IB

  
  

J AND J CONSUMER INC

  
  

N201803

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN SODIUM

  
  

TABLET; ORAL

  
  

EQ 200MG BASE

  
  

ADVIL

  
  

PFIZER CONS HLTHCARE

  
  

N022565

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE  HYDROCHLORIDE

  
  

TABLET; ORAL

  
  

200MG; 10MG

  
  

ADVIL CONGESTION RELIEF

  
  

PFIZER

  
  

N021374

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE

  
  

CAPSULE; ORAL

  
  

EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT; 30MG

  
  

ADVIL COLD AND SINUS

  
  

PFIZER

  
  

N021128

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE

  
  

SUSPENSION; ORAL

  
  

100MG/5ML; 15MG/5ML

  
  

CHILDREN'S MOTRIN COLD

  
  

J AND J CONSUMER INC

  
  

N019771

  
  

Yes

  
  

IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE

  
  

TABLET; ORAL

  
  

200MG; 30MG

  
  

ADVIL COLD AND SINUS

  
  

PFIZER

  

由美国橙皮书otc参比药品目录可知胶囊200mg有两个原研药,片剂有一个RLD.

  

剂型

  
  

商品名(RLD)

  
  

规格

  
  

生产厂家

  
  

  胶囊

  
  

IBUPROFEN

  
  

200mg

  
  

CONTRACT  PHARMACAL

  
  

MIDOL  LIQUID GELS

  
  

200mg

  
  

BIONPHARMA  INC

  
  

片剂

  
  

MOTRIN  IB

  
  

200MG

  
  

J  AND J CONSUMER INC

  


 

2.3布洛芬颗粒原研信息

 

未查到布洛芬颗粒原研单位

欧洲(泡腾颗粒,规格0.6g)和日本有颗粒剂上市。美国无颗粒剂上市;

布洛芬颗粒已在日本上市,规格为0.2g,并且已经通过日本的再评价,可选择日本的参比制剂作为国内一致性评价的参比制剂。


 

3.布洛芬物理性质:

 

解离常数:pKa = 4.5(针对羧基测定,采用滴定法)

在各溶出介质中的溶解度(37℃):

pH1.2:0.053mg/ml

pH5.5:0.433mg/ml

pH 6.8:2.010mg/ml

水:0.077mg/ml

在各溶出介质中的稳定性:

水:37℃/24小时内稳定。

在各pH值溶出介质中的稳定性:37℃/24小时内稳定。

BCS分类:Ⅱ类,对于低溶解性-高渗透性药物(2类),溶出可能是药物吸收的限速步骤,有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂,建议在多种介质中的测定溶出曲线。

 

4.制剂处方


 

4.1片剂原研:
Name: Motrin® IB (ibuprofen) Tablets 
Sponsor: McNeil Consumer Healthcare 

 

处方组成:carnauba wax, colloidal silicon dioxide, corn starch, FD&C yellow no. 6, hypromellose, iron oxide, magnesium stearate, polydextrose, polyethylene glycol, pregelatinized starch, propylene glycol, shellac, stearic acid, titanium dioxide

棕榈蜡、胶质二氧化硅,玉米淀粉,FD&C黄色6号,羟丙甲纤维素,氧化铁,硬脂酸镁,葡萄糖、聚乙二醇、预胶化淀粉、丙二醇、虫胶、硬脂酸、二氧化钛
4.2胶囊

   

Drug Name(s)

   
   

MIDOL LIQUID GELS

   
   

FDA   Application No.

   
   

(NDA) 021472

   
   

Active   Ingredient(s)

   
   

IBUPROFEN

   
   

Company

   
   

BIONPHARMA   INC

   
   

Original   Approval or Tentative Approval Date

   
   

October 18,   2002

   

 

处方:Inactive  ingredients FD&C Yellow #5,gelatin ,mannitol,polyethylene   Glycol,pharmaceuticalink,povidone,purified water,sorbitan,

scrbitol,andvitamin E polyethylene glycol succinate

非活性成分FD&C黄色# 5、明胶、甘露醇、聚乙烯

乙二醇、医药墨、聚维酮、纯净水、山梨醇,

scrbitol,和维生素E聚乙二醇琥珀酸

 

4.3(日本某株式会社的布洛芬颗粒处方

规格:200mg

颗粒组成:乳糖,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙二醇6000,富马酸,硬脂酸,聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯,羟丙甲纤维素,糖精钠

 

5.有关物质研究:

片剂或其他口服剂型国内外药典均有布洛芬标准收载,颗粒剂未见收载,可参考相关剂型进行有关物质研究。

 

6.溶出参考曲线CDE网站

 

《四条标准溶出曲线》

< 1g:200mg规格颗粒剂 >

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。



 

< 100mg规格片剂 >

溶出度试验条件:桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

 

< 200mg规格片剂 >

溶出度试验条件:桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

 

《质量标准》

取本品,混匀,精密称取适量(约相当于布洛芬0.2g),照溶出度测定法(桨板法),以磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH5.5)900ml为溶剂,转速为每分钟50转(片剂改为75转),依法操作,经规定时间时,取溶液适量,弃去至少10ml初滤液,取续滤液作为供试品溶液。另精密称取预经磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时的对照品适量20mg,置100ml 量瓶中,加少量乙腈使溶解,再加溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(如测定100mg规格片剂,再稀释1倍)。精密量取上述两种溶液各50μl注入液相色谱仪,记录色谱图;按外标法以峰面积计算溶出量,限度应符合规定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(pH2.6)(30:20)为流动相,检测波长为264nm,设定柱温为40℃,调整流速使布洛芬峰保留时间约为6分钟,理论板数按布洛芬峰计算应不低于8000,拖尾因子应不大于1.5。

剂型

取样时间点

溶出限度

   

颗粒剂

   
   

15分钟

   
   

85%

   

片剂

45分钟

70%

 

《附布洛芬对照品质量标准》

精制法取本品,用70%乙醇重结晶3次,所得结晶经磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时,即得。

熔点  75~76℃。

干燥失重取本品1.0g,用磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时,减失重量不得过0.10%。

含量测定按干燥品计算,含量不得少于99.0%。

取本品0.5g,精密称定,加乙醇50ml溶解后,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定、用酚酞指示液指示终点,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.63mg的C13H18O2。

 

磷酸氢二钠·柠檬酸缓冲液(pH5.5)配制法:取十二水合磷酸氢二钠7.098g,加水溶解并稀释至1000mL;另取一水合柠檬酸(亦称“枸橼酸”)5.25g,加水溶解并稀释至1000mL。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液使pH值至5.5,即得。

 

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